→ Quanto penetra l’acido ialuronico?

→ Quanto penetra l’acido ialuronico?

 

 

Roberta mi chiedeva:”….  ho sentito di recente dire da una cosmetologa che i cosmetici a base di acido jaluronico consentono la bioaccumulazione di quest’ultimo, procurando un effetto tensore e riempitivo. Io, da profana, sapevo che l’alto peso molecolare non consente all’acido jaluronico alcun tipo di penetrazione cutanea, piuttosto un effetto di riduzione della perdita d’acqua. Potrebbe darmi qualche delucidazione?!”

Non voglio entrare nel relata refero, discutendo di cose dette da altri che possono venir riferite in modo non esatto. Ma è evidente che l’acido ialuronico dilaga nella cosmesi con molti claim e pesanti battage pubblicitari che ne vantano l’effetto idratante o addirittura riempitivo a seguito della sua penetrazione transcutanea.

Il termine ”riempitivo” è una evidente contaminazione marketing che vorrebbe evocare nell’applicazione cosmetica di un prodotto con acido ialuronico effetti analoghi a quelli delle diffusissime iniezioni sottocute.

La quantità di favole , bufale, colossali balle che circola sull’acido ialuronico in cosmesi è incredibile. Per meglio raccontare la favola dell’effetto analogo a quello delle iniezioni sottocute non mancano prodotti cosmetici confezionati all’interno di siringhe. Roberta, sarà come dice lei profana, ma sembra conoscere la regola dei 500 Daltons o la “Lipinski’s rule of five” che si utilizza per stimare la capacità di penetrazione e permeazione transcutanea di un cosmetico o di un farmaco topico.

Se il peso molecolare è sopra ai 500 dalton penetra molto poco e molto lentamente. Si tratta di un problema di flusso, quindi di quantità di attivo che penetra nel tempo. Per questo non è corretto dire “ l’alto peso molecolare non consente all’acido jaluronico alcun tipo di penetrazione cutanea “. Cosa accadrebbe in 100 anni ? Sicuri che non penetri nulla ? Si tratta invece di dire che sopra un peso molecolare di 500 daltons  penetrano,  in un lasso ragionevole di tempo , quantità non funzionali e più alto è il peso molecolare, meno ne penetra. Punto. La regola è valida e la prova sta nella sopravvivenza dell’umanità. Se la nostra pelle non fosse una barriera efficiente ci saremmo già estinti.

Se dei polimeri anfifilici fossero in grado di superare facilmente la barriere emato-encefalica mi preoccuperei per qualcosa di più che qualche ruga. Ma la pelle non è una barriera ermetica , è selettiva e qualcosa lo lascia passare. Ne parlo abbastanza nel dettaglio qui. Torniamo all’acido ialuronico, hyaluronic acid o hyaluronan nella letteratura scientifica, ma intendendo anche i suoi sali ( sodium hyaluronate ecc..) d’ora innanzi userò la sigla HA.

L’ HA è una molecola straordinaria, credo che sia difficile trovare un altro polimero sintetico o naturale che “leghi” così tanta acqua . É chiaramente idrofilo con tutti quegli ossidrili, ma nasconde nella sua struttura anche una natura lipofila . Bellissimo ingrediente cosmetico !! Allora dove stanno tutte queste bufale ?

La bufala della concentrazione di HA

Raccontano di cosmetici che contengono il 25%, 50% 75% di HA. Come si vede nel filmato in fondo , una soluzione all’1% di HA è un gel viscoso, che farebbe molta fatica ad uscire da un sottile ago di una siringa. Con questo si capisce l’ordine di grandezza delle concentrazioni di HA che vengono iniettate sotto cute, con forme di acido ialuronico che spesso viene anche crosslinkato per essere iniettabile. Personalmente formulando gel con il 2% di HA ho fatto fatica a trovare un sistema che riuscisse a pomparlo fuori dal flacone in modo affidabile. Un gel all’8% è praticamente un budino solido e non uscirebbe da un qualunque flacone.

75% di Hyaluronic acid Complex

Al 20% l’HA resta in gran parte cristallino e neppure riesce a disperdersi completamente nell’acqua per formare un gel . A concentrazioni superiori abbiamo delle poltiglie di cristalli solidi non lavorabili e certamente non utilizzabili come cosmetico. Il prodotto affianco fa intendere che contenga HA al 75%, ma si riferisce ad un Hyaluronic Acid Complex, dove se va bene , di HA ce ne è solo l’1%. Quindi nel cosmetico la concentrazione di HA sarebbe 0,75% e non 75%. Questo spiega perché tra i 835 prodotti cosmetici registrati dalla FDA con HA ( acido ialuronico e suoi sali ) il range delle concentrazioni va da 0.000001% a rari casi di 1% e 2%. La media delle concentrazioni di HA dichiarate volontariamente alla FDA è di 0,03%.

La bufala della supplementazione cosmetica di HA

Il marketing cosmetico ci tiene a ricordare che l’acido ialuronico o suoi sali (HA) si trovano naturalmente nel nostro corpo e nella nostra pelle, che non è una molecola estranea. VERO. Quello che non dicono è quanto ce ne è nella nostra pelle. Nella nostra pelle abbiamo di media 318 μg/cm² di HA. A questo punto applichiamo una dose esagerata (2mg/cm²) sulla pelle di un cosmetico che contenga l’0,1% di HA ( tre volte la media contenuta nei cosmetici che lo hanno dichiarato alla FDA ). Abbiamo applicato sulla superficie della pelle 2μg/cm²  di HA.
Quelle applicate con il cosmetico all’esterno della pelle sono quasi sempre quantità insignificanti rispetto a quelle già contenute nella pelle. Ammesso che penetri e arrivi dove serve, ricorda molto il voler riempire il mare con un bicchiere.La quantità di HA che viene continuamente prodotta dai fibroblasti , ma anche dai corneociti epidermici, e “metabolizzata” dalla pelle ( l’emivita è stata calcolata in poche ore ) è molto superiore di quella che viene normalmente applicata col cosmetico, sempre ammesso che qualcosa penetri.

La bufala della idratazione profonda

Così il marketing cosmetico si è lanciato nell’idea di distinguere tra idratazione superficiale e idratazione profonda, ovviamente senza spiegare cosa sarebbe e a che profondità avverrebbe.
Visto che dallo strato corneo in giù siamo fatti prevalentemente d’acqua con quegli scarsi milionesimi di grammo di HA applicati in superficie sposteremmo l’acqua in profondità ? Roba da rabdomanti.
Che un HA di vari milioni di daltons, cioè ad alto peso molecolare, non permei ne penetri la barriera cutanea è ovvio e nessuno lo nega. Ma se fosse a peso molecolare più basso ? Quanto ne penetra ed in quanto tempo? Su questo il marketing cosmetico dopo la pubblicazione di Brown si è sbizzarrito. Pochi, anche tra i cosmetologi, conoscono la nascosta natura anfifilica dell’HA. La molecola ha una probabilità maggiore di superare lo strato corneo più è basso il suo peso molecolare.

Il flusso di penetrazione dell’HA risulta superiore a quello di altri polimeri idrofili di pari peso molecolare. Inoltre ha la tendenza di passare rapidamente dagli strati superficiali a quelli più profondi.Il modello universalmente accettato di come funziona la barriera cutanea esclude che una enorme molecola idrofila possa penetrare. Molti studi e test lo confermerebbero. Ma una ricerca indipendente nel 1999 smentirebbe queste conclusioni. La cosa è interessante perché lo stesso gruppo di ricerca pochi anni prima, come tanti altri aveva fatto ricerche sulla penetrazione transcutanea del HA concludendo che non penetrava praticamente nulla.
Cosa è cambiato  tra le ricerche che concludevano che di HA attraverso la pelle non penetrava e quelle che dicono che qualcosa penetra ?
Per prima cosa si è cominciato a valutare un HA a minor peso molecolare, prima inferiore a 500Kdalton, poi inferiore a 100KDalton ed oggi addirittura inferiore a 20Kdalton. Poi sono stati eseguiti test con concentrazioni molto più alte di HA. Il test Brown venne realizzato con un gel di HA al 16% in PEG con concentrazioni finali di HA superiori a 23 mg di HA per 1 g di pelle umana . Purtroppo nel test in vivo sull’uomo non viene specificato il numero di volontari, sembra si tratti di un solo volontario( anche gli scienziati a volte perdono di vista il metodo scientifico ) pertanto con tanti altri test che concludono che l’HA non penetra la questione resta controversa.
Inoltre i test con traccianti radioattivi indicherebbero che la pelle in vivo molto rapidamente metabolizzerebbe l’eventuale HA penetrato ristabilendo il suo equilibrio.

Quindi parrebbe che applicando HA in alte concentrazioni se il peso molecolare è basso o molto basso qualcosa possa penetrare forzando la regola dei 500 dalton.
Ma siamo sicuri sia un bene farlo penetrare ?


Processi della metastasi tumorale dove HA e sostanze correlate sono implicati

Che ci sia un collegamento tra l’acido ialuronico, i suoi recettori cellulari (il CD44 è una glicoproteina in grado di interagire anche con il collagene), la ialuronidase e le cellule tumorali è fatto ampiamente noto.
Molti trattamenti oncologici utilizzano l’acido ialuronico o i suoi recettori come marker e molte terapie di alcuni tipi di tumore prevedono l’utilizzo della ialuronidasi ( l’enzima che degrada l’acido ialuronico ). L’espressione del HA è correlata sia positivamente che negativamente, ci sono anche tumori dove l’HA pare abbia effetti inibitori.
La presenza di HA nella matrice extracellulare o nella regione pericellulare è implicatata nella promozione della proliferazione, invasione e motilità delle cellule tumorali. Per anni si è considerato l’espressione di acido ialuronico nei tessuti affetti da tumore come un indicatore del rischio metastasi.
Ma non c’è alcun nesso causale, infatti nessuno ha dimostrato che l’acido ialuronico o i suoi recettori sono causa del tumore o della metastasi. L’unico elemento certo è che alcuni tumori e la metastasi aumentano l’espressione di acido ialuronico nella matrice extracellulare e attorno alle cellule tumorali. Quindi esiste un eventuale nesso causale inverso: cioè alcuni tumori causano l’aumento dell’acido ialuronico che poi ne agevola la metastasi, ma :
non si può affermare che l’acido ialuronico causi il tumore.
Il tutto sempre allo stato delle attuali conoscenze.
La sorprendente capacità dell’acido ialuronico a basso o bassissimo peso molecolare di penetrare, seppur limitatamente, la barriera cutanea può trovare una spiegazione nei meccanismi di permeazione vasale ed extravasale con cui la metastasi sfrutta l’acido ialuronico e le sostanze a lui collegate ( la ialuronidase ed le glicoproteine recettore ) per diffondersi.
Un altro fattore collegato all’HA molto studiato nella ricerca delle terapie per il tumore è l’angiogenesi, cioè la capacità di stimolare la formazione di nuovi vasi sanguigni, indispensabili per alimentare la crescita dei tessuti.
In un rapporto così complesso ed articolato, come quello tra HA e tumori, è sorprendente come nessuno fuori dalla comunità scientifica ne parli .
Molte ricerche oggi cercano di valutare questa capacità del HA di permeare i tessuti sfruttandolo come carrier , trasportatore di altre sostanze , magari proprio per la terapia dei tumori.
Alcune ricerche sia tra i superesperti del glycoforum sia tra i team di ricerca delle industrie che producono HA a basso peso molecolare per uso cosmetico si focalizzano sulla conclusione che sia l’angiogenesi che l’espressione di fattori infiammatori siano connesse prevalentemente a bassi e bassissimi pesi molecolari di HA.

Concludendo:
Nessuna applicazione esterna di acido ialuronico può anche lontanamente raggiungere gli effetti delle iniezioni sottocute, pertanto i termini filler e riempitivo relativi a prodotti cosmetici possono essere ingannevoli per il consumatore.
L’acido ialuronico è una molecola eccezionale che svolge nel nostro corpo molteplici funzioni e che anche nella applicazione cosmetica ha grandi benefici. 

L’ azione cosmetica dipende dalla concentrazione , si vede qualcosa con concentrazioni superiori al 1% o 2 % , mentre la maggioranza dei cosmetici che vantano la presenza di acido ialuronico ne contiene concentrazioni insignificanti.
La cosiddetta idratazione profonda è un nonsense visto che in profondità noi e la nostra pelle siamo “a mollo nell’acqua”.
L’apporto cosmetico a concentrazioni inferiori al 1-2% di acido ialuronico è irrilevante rispetto alla quantità di acido ialuronico che la nostra pelle produce e metabolizza ogni giorno.
Fino a quando le ricerche sull’ acido ialuronico a basso peso molecolare   non avranno chiarito se e quanto penetra e qualora penetri con che meccanismi fisiologici interagisce, un banale calcolo rischio/beneficio fa preferire un bel acido ialuronico ad alto peso molecolare, che poi ci pensa la pelle a farne il miglior uso.

Rodolfo Baraldini

pubblicato 20 dicembre 2013

Errata Corrige: ringrazio Olga che ha notato come nella prima versione dell’articolo in questo paragrafo avessi erroneamente parlato di ng/cm² ( nanogrammi ) anziché μg/cm² ( microgrammi)

Viscosità del Gel al 1% di Acido ialuronico

Riferimenti:
1-500 dalton rules.
2-Hyaluronan in the epidermis.
3-Treatment of Seborrheic skin with hyaluronan.
4-Absorption of Hyaluronan Applied to the Surface of Intact Skin.
5-Hyaluronan review
6-Fifty-kDa Hyaluronic Acid Upregulates Some Epidermal Genes without Changing TNFα Expression in Reconstituted Epidermis
7-Topical delivery of hyaluronic acid into skin using SPACE-peptide carriers.
8-Investigations on skin permeation of hyaluronic acid based nanoemulsion as transdermal carrier
9-Hyaluronic acid is a unique topical vehicle for the localized delivery of drugs to the skin
10-CD44 Regulates Tight-Junction Assembly and Barrier
11-Hyaluronan Exists in the Normal Stratum Corneum
12-Hyaluronan Accumulation in wounded epidermis
13-Degradation of Newly Synthesized High Molecular Mass Hyaluronan in the Epidermal and Dermal Compartments of Human Skin in Organ Culture
14-Hyaluronan–CD44 Interaction Stimulates Keratinocyte Differentiation, Lamellar Body Formation Secretion, and Permeability Barrier Homeostasis
15-Hyaluronate Fragments Reverse Skin Atrophy
16-Hyaluronan Facilitates Transforming Growth Factor ß¹ Mediated Fibroblast Proliferation

 

Riferimenti sul collegamento tra acido ialuronico e cancro
Hyaluronan in Cancer Biology 
 9180 ricerche scientifiche su acido ialuronico, i suoi enzimi, i suoi recettori cellulari ed il tumore

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14 Commenti

  1. Bell’articolo ma allora a questo punto meglio HA ad alto peso molecolare?

  2. Rodolfo buonasera. Bell’ articolo ma per uno come me che di matematica non capisce neppure come sia possibile che un’ equazione abbia due risultati diversi ed entrambi giusti, capire quanto ac ialuronico mettere in un tot di gel per usarlo sul viso è tosta!!!!
    Stavo pensando di usare un sale sodico di acido ialuronico da iniezione intraarticolare….24 mg/2ml…….ha un peso molecolare di 1Kd….Quante fiale in quanto gel ne servirebbero per fare un prodotto decente?….un gel al 2…5%? E’ indispensabile un conservante?
    Grazie in anticipo….mia moglie mi sta dando il tormento……

    • Un costosissimo acido ialuronico a bassissimo peso molecolare ( quindi molto fluido 1kD ) da iniezioni per applicarlo sulla cute ? essendo , se ho capito bene, una soluzione al 1,2% circa può essere applicato tel quel, essendo un prodotto per iniezioni dovrebbe essere già sterile o stabilizzato. Non ho idea di come si comporti considerando il peso molecolare molto basso.

      • 1000….1200 kD si….quello meno denso per le piccole articolazioni. 24 mg/2ml….Ovviamente sterile!!!

      • 1000 KD sono un milione quindi non è affatto un acido ialuronico a basso o bassissimo peso molecolare. Al 1,2 % se non è crosslinkato produce anche una discreta viscosità, utile per le articolazioni, ma difficile da iniettare con aghi molto sottili. Comunque nell’utilizzo topico non ci vedo nessun problema.

  3. Riguardo agli studi del prof. Saurat sui frammenti intermedi di HA qual’è la sua opinione? Mille grazie!

    • spero che non vengano sovrastimate le mie competenze e conoscenze. Penso ti riferisca a questa Hyaluronate-Fragments-Reverse-Skin-Atrophy .
      Da lettore e fruitore di questi papers scientifici faccio solo notare che lo stesso Saurat e altri, concludendo la loro ricerca su animali non hanno poi riscontrato effetti in vivo sulla pelle normale dell’uomo. L’interazione tra i vari HA,i vari CD44,EGF, RHAMM ed effetti proliferativi su diversi tessuti hanno ampia letteratura scientifica, soprattutto per l’associazione tra HA e tumori. C’è ancora tanto da scoprire e capire.

  4. Non mi è chiara una cosa: se la molecola di AH ad alto peso molecolare non riesce a penetrare nella pelle, come può questa avere grandi benefici nella applicazione cosmetica?

    • Il principale meccanismo d’azione è legato all’idratazione . L’acido ialuronico crea un film sulla pelle dove si lega l’umidità e viene trattenuta l’acqua.

  5. Un bel articolo, ma c’è una cosa che non mi torna. Se 2mg di una crema contengono la sostanza X a 0.1%, il peso di quella sostanza corrisponde a 2um e non a 2ng. Dunque, 2mg/cm^2*0.001 = 2um/cm^2 corrispondono a 2000ng/cm^2, da confrontare con 318ng/cm^2, il che invaliderebbe le conclusioni che seguono riguardo la quantità irrisoria della quantità HA introdotto dall’esterno rispetto a quello naturalmente presente nella pelle. Che si sia trattato di una svista, un errore di battitura o di conversione? Grazie per un’eventuale risposta.

  6. Complimenti per l’articolo, che celebra degnamente l’argomento e la sua complessità.

  7. Grazie , è un articolo molto bello e completo. Mi aspettavo qualcosa di più sulla Fillerina di Labo.

  8. No words Rodolfo…articolo eccezionale per completezza e chiarezza!
    Grazie mille.
    Roberta

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